【新案例】利用康寧微反應器實現(xiàn)芐位連續(xù)純氧氧化工藝研究

研究簡介

科學期刊OPRD在2021年7月16日這一期（第7期，第25卷）刊登了來自大連理工大學的孟慶偉教授課題組利用康寧反應器進行芐基催化氧化的最新連續(xù)流工藝研究成果，并將其作為封面文章進行了特別報道。本文將詳細介紹本研究成果。[1]

芐基的直接氧化已廣泛應用于藥物和精細化學品的合成，很多市售藥物分子結(jié)構(gòu)中含有一個或多個被氧化的芐基位置（圖1）。傳統(tǒng)工藝上，芐基氧化反應需要引入金屬催化劑，如 Co、Ru、Ni、Mn 和 Cu。難以避免的金屬雜質(zhì)殘留限制了這些體系在藥物中的應用。

近幾年研究者希望能夠通過應用非金屬催化劑實現(xiàn)芐基的氧化，分子氧被認為是一種理想的氧化劑。有研究者采用O2作為氧化劑建立了從芐基化合物中獲得酮的綠色方法[2-7]。但反應時間長，從幾十小時到幾天不等，效率相對較低。

微通道反應器持液量低、高效傳熱特性可以降低純氧氣與易燃溶劑相互作用時發(fā)生局部過熱而失控的風險。特別是康寧微反應器*的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，允許反應物連續(xù)分散并充分混合，從而消除了氣液反應中的傳質(zhì)限制。傳質(zhì)和溫度會影響反應動力學，溫度升高反應時間縮短。

圖2. 反應體系示意圖

孟教授課題組的芐基催化氧化連續(xù)流工藝，選用非金屬催化，停留時間54s，獲得了高達90.3%的收率，且催化劑和溶劑均可實現(xiàn)循環(huán)利用（分別獲得了92.6%和94.5%的回收率），且該方法具有很好的底物普適性，為奧卡西平等藥物的合成，提供了易于放大的工藝。

研究過程

實驗以1,2,3,4-四氫萘（1a）的氧化反應為模型反應。對苯基sp3 C - H鍵進行選擇性氧化生成相應的酮類化合物。N-羥基鄰苯二甲酰亞胺 (NHPI) 作為催化劑，亞硝酸叔丁酯 (TBN) 作為自由基引發(fā)劑。

一、反應條件優(yōu)化

研究者選擇O2作為氧化劑對溶劑、反應溫度、停留時間和物料比等進行了優(yōu)化實驗。

1、研究者對溶劑體系進行了考察（圖3）通過實驗得出最佳溶劑為MeCN和DMK的混合溶劑，該體系僅在54s內(nèi)便獲得最高的收率75.1%（條目7）。

圖3. 溶劑系統(tǒng)篩選

2、接下來分別對反應溫度、物料比和停留時間做了優(yōu)化實驗,實驗結(jié)果見下圖：

圖4. 在微通道反應器中進行的溫度和物料比條件優(yōu)化實驗

·底物1a的轉(zhuǎn)化率與溫度的升高呈正相關。然而在高溫條件下，副產(chǎn)物2,3-二氫萘-1,3a）的產(chǎn)率增加。

·最佳反應溫度為100℃（2a收率80.4%；圖4（1））。

·TBN的數(shù)量和1a的轉(zhuǎn)換之間存在近似線性關系見圖4（2）.選擇最佳1.5摩爾當量的TBN來優(yōu)化反應選擇性。

·如圖4（3）NHPI增加到0.75摩爾當量后繼續(xù)增加對反應產(chǎn)率基本沒有影響，故選擇0.75摩爾當量NHPI。

·此外，在間歇反應中NHPI的用量減少到0.2個當量時，反應收率仍可達到75.3%。同時，NHPI幾乎可以*回收而不被消耗。這些結(jié)果證明NHPI在反應中起到了催化劑的作用。

·最佳的液體?氣體流速比為1:20（圖4條目1?3)。當液體流速（Vl）為1.0ml/min，氧氣流速（Vg）為20ml/min，停留時間54s時收率最高。

二、放大實驗

研究者應用康寧高通量微通道G1反應器進行了放大實驗研究。實驗顯示連續(xù)運行28小時，產(chǎn)物2a的總收率為79.5%（1H-NMR），1小時可生產(chǎn)0.87g（圖5）。

圖5：規(guī)模化連續(xù)流動芐基羰基化

三、底物擴展實驗結(jié)果

最后，在優(yōu)化條件下進行了底物擴展研究實驗（圖6）。由不同芐基化合物制備相應的各種酮，均獲得了較高的收率。

圖6. 芐基sp3 C的快速氧化?氫鍵得到相應的酮基

關于反應機理及催化劑的討論

為了進一步了解可能的反應機理，研究者進行了一系列平行反應（圖7）。

圖7：平行反應

上述結(jié)果該表明反應為自由基反應。研究者提出了可能的反應機理（圖 8）。

圖8. 反應機理

反應條件篩選和提出的自由基反應機理均表明NHPI不會在反應中被消耗。

研究者在實驗后收集NHPI，來驗證其是否可用于回收（圖10）。經(jīng)過4個循環(huán)后，收率仍高于78%。本實驗證實了NHPI作為自由基轉(zhuǎn)運劑的作用，并進一步表明該工藝具有規(guī)模化商業(yè)回收的潛力，可有效降低成本。

結(jié)果討論

·該研究描述了在 MeCN 和 DMK 的混合溶劑中，通過 NHPI 和 TBN 催化芐型 sp3 C-H 鍵的選擇性氧化生成相應的酮。反應時間僅為54s，遠低于間歇工藝。

·作為催化劑的NHPI可以回收利用。多次循環(huán)的收率變化在1%以內(nèi)。

·NHPI的回收率也在90%以上。

·作者對連續(xù)流工藝進行了放大研究，結(jié)果顯現(xiàn)，在相同的工藝條件下，該工藝可實現(xiàn)安全連續(xù)化生產(chǎn)。

·通過拓展實驗，作者從芐基亞甲基中獲得了一系列有價值的酮，收率為 41.2%~90.3%。

·利用康寧微反應器進行快速的開發(fā)，不但可以對反應機理進行研究，也便于拓展底物，建立化合物庫。

·康寧反應器無縫放大的技術優(yōu)勢使該工藝具有很大的商業(yè)化潛力，特別是對于氧氣氧化這一類在釜式工藝中存在較多困難的反應。

Reference：

[1] Lei Yun, Jingnan Zhao, Xiaofei Tang, Cunfei Ma, Zongyi Yu, and QingWei Meng*. Selective Oxidation of Benzylic sp3 C–H Bonds using Molecular Oxygen in a Continuous-Flow Microreactor Org.  Process Res. Dev. 2021, 7, 1612–1618.

[2] Dobras, G.; Kasperczyk, K.; Jurczyk, S.; Orlinska, B. NHydroxyphthalimide Supported on Silica Coated with Ionic Liquids Containing CoCl2 (SCILLs) as New Catalytic System for SolventFree Ethylbenzene Oxidation. Catalysts 2020, 10, 252?264.

[3] Mukherjee, M.; Dey, A. Electron Transfer Control of Reductase versus Monooxygenase: Catalytic C?H Bond Hydroxylation and Alkene Epoxidation by Molecular Oxygen. ACS Cent. Sci. 2019, 5,671?682.

[4] Li, J.; Bao, W. H.; Tang, Z. C.; Guo, B. D.; Zhang, S. W.; Liu, H. L.; Huang, S. P.; Zhang, Y.; Rao, Y. J. Cercosporin-bioinspired selective photooxidation reactions under mild conditions. Green Chem. 2019, 21, 6073?6081.

[5] Hwang, K. C.; Sagadevan, A.; Kundu, P. The sustainable room temperature conversion of p-xylene to terephthalic acid using ozone and UV irradiation. Green Chem. 2019, 21, 6082?6088.

[6] Liu, K. J.; Duan, Z. H.; Zeng, X. L.; Sun, M.; Tang, Z. L.; Jiang,S.; Cao, Z.; He, W. M. Clean Oxidation of (Hetero)benzylic Csp3?H Bonds with Molecular Oxygen. ACS Sustainable Chem. Eng. 2019, 7,10293?10298.

[7] Li, S. L.; Zhu, B.; Lee, R.; Qiao, B. K.; Jiang, Z. Y. Visible lightinduced selective aerobic oxidative transposition of vinyl halides using a tetrahalogenoferrate(iii) complex catalyst. Org. Chem. Front. 2018, 5, 380?385.