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連續(xù)流反應(yīng)器在多個(gè)藥物全合成中的應(yīng)用

更新時(shí)間:2019-03-29      點(diǎn)擊次數(shù):3064

連續(xù)流反應(yīng)器在多個(gè)藥物全合成中的應(yīng)用

連續(xù)流反應(yīng)器由于具有相當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性,操作全自動(dòng)化,自動(dòng)記錄等優(yōu)點(diǎn)。具有很強(qiáng)的數(shù)據(jù)追溯性,非常便于品質(zhì)管理,受到了FDA的青睞。FDA也推薦在藥物合成中使用連續(xù)流反應(yīng)器。

使用連續(xù)流反應(yīng)器不僅能應(yīng)用于關(guān)鍵步驟,而且能在藥物合成的全合成中得到應(yīng)用。比如,在明星藥物格列衛(wèi)的合成中,就可以全部使用連續(xù)流反應(yīng)器來進(jìn)行合成。以下是四種藥物在連續(xù)流上進(jìn)行全合成的案例。

一、布洛芬的全合成Angew.Chem. Int. Ed. 2009, 48, 8547

布洛芬是世界衛(wèi)生組織、美國(guó)FDA共同推薦的兒童退燒藥,是合適的兒童抗炎藥。布洛芬具有抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用。治療風(fēng)濕和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效稍遜于乙酰水楊酸和保泰松。適用于治療輕到中度的偏頭痛發(fā)作期、偏頭痛的預(yù)防、慢性發(fā)作性偏側(cè)頭痛、奮力性和月經(jīng)性頭痛、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎和神經(jīng)炎等。

反應(yīng)方程式

反應(yīng)器示意圖

二、格列衛(wèi)(Gleevec)的合成Chem.  Commun. 2010, 46, 2450

通用名:甲磺酸伊馬替尼(印度natco公司生產(chǎn)的叫veenat。俗稱:印度格列衛(wèi)) 。是用于治療慢性粒細(xì)胞白血病和胃腸道間質(zhì)腫瘤的一線用藥。

反應(yīng)方程式

反應(yīng)器示意圖

三、青蒿素的全合成(Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,1706

青蒿素是繼乙氨嘧啶、氯喹、伯喹之后有效的抗瘧藥,尤其是對(duì)于腦型瘧疾和抗氯喹瘧疾,具有*和低毒的特點(diǎn),曾被世界衛(wèi)生組織稱做是“世界上有效的瘧疾治療藥物”。

抗瘧疾作用機(jī)理主要在于在治療瘧疾的過程通過青蒿素活化產(chǎn)生自由基,自由基與瘧原蛋白結(jié)合,作用于瘧原蟲的膜系結(jié)構(gòu),使其泡膜、核膜以及質(zhì)膜均遭到破壞,線粒體腫脹,內(nèi)外膜脫落,從而對(duì)瘧原蟲的細(xì)胞結(jié)構(gòu)及其功能造成破壞。

反應(yīng)方程式

反應(yīng)器示意圖

四、盧非酰胺的合成OrganicProcess Research & Development , 2014 , 18 (11),1567-1570

瑞士諾華公司開發(fā)的盧非酰胺(rufinamide,商品名為Banzel)200811月獲得FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市,用于癲癇Lennox-Gastaut綜合征(LGS)的輔助治療。

反應(yīng)方程式

反應(yīng)器示意圖

越來越多的制藥公司都在嘗試連續(xù)流的生產(chǎn),并且認(rèn)為這是藥物生產(chǎn)未來趨勢(shì)。與傳統(tǒng)的釜式過程相比,連續(xù)流生產(chǎn)工藝操作簡(jiǎn)單,穩(wěn)定,占地面積小。

康寧AFR產(chǎn)業(yè)已有10年多歷史,在醫(yī)藥和化工領(lǐng)域的發(fā)展也已有6年。愈來愈多的醫(yī)藥和化工公司開始轉(zhuǎn)向連續(xù)化生產(chǎn)工藝。在多數(shù)情況下是用它來改變現(xiàn)有的間隙批生產(chǎn)方式,康寧AFR能夠給客戶提供從實(shí)驗(yàn)室小批量試驗(yàn)到大規(guī)模生產(chǎn)的一系列解決方案

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